Les altérations bidirectionnelles de la température cérébrale modulent profondément les réponses neurovasculaires spatio-temporelles chez

Communications Biology volume 6, Article number: 185 (2023) Citer cet article

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Le couplage neurovasculaire (CNV) est un mécanisme qui, parmi d'autres fonctions critiques connues et latentes, garantit que les régions cérébrales activées sont correctement alimentées en oxygène et en glucose. Ce phénomène biologique sous-tend les techniques de neuroimagerie non invasives liées à la perfusion et des rapports récents ont impliqué une altération de la NVC dans plusieurs troubles neurodégénératifs. Pourtant, il reste beaucoup d'inconnues concernant la CNV dans le domaine de la santé et de la maladie, et ce n'est que récemment qu'il y a eu une reconnaissance croissante d'une interaction étroite avec la thermodynamique cérébrale. En conséquence, nous avons développé une nouvelle approche multimodale pour moduler systématiquement la température corticale et interroger la dynamique spatio-temporelle de la NVC sensorielle. Nous montrons que les changements de température corticale modulent profondément et de manière complexe la NVC, les basses températures étant associées à une diminution de l'apport d'oxygène et les températures élevées induisant une oscillation vasculaire distincte. Ces observations fournissent de nouvelles informations sur la relation entre la CNV et la thermodynamique cérébrale, avec des implications importantes pour les thérapies liées à la température cérébrale, les biomarqueurs fonctionnels de la température cérébrale élevée et les méthodes in vivo pour étudier le couplage neurovasculaire.

Le couplage neurovasculaire est un mécanisme homéostatique vital qui soutient de nombreuses fonctions essentielles dans le cerveau sain, notamment l'apport d'oxygène et de glucose aux régions activées, l'élimination des déchets et des sous-produits métaboliques, le trafic neuro-immunitaire et la régulation de la température cérébrale1. Le couplage neurovasculaire préservé est une hypothèse fondamentale qui sous-tend l'inférence de l'activation neuronale à partir de signaux de neuroimagerie liés à la perfusion, tels que l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (fMRI)2 dépendante du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD). Le couplage neurovasculaire altéré, à son tour, a suscité un intérêt particulier ces derniers temps, avec des rapports récents impliquant des déficits comme jouant un rôle clé dans la progression, et peut-être l'initiation, de troubles neurodégénératifs tels que la maladie d'Alzheimer3,4,5, et soulignant le potentiel des déficits des unités neurovasculaires comme nouvelles cibles pour la thérapie et les biomarqueurs sensibles de la maladie précoce.

La température cérébrale est régulée par une interaction complexe entre le métabolisme cérébral, le flux sanguin et la température corporelle centrale, de sorte que chez les sujets humains en bonne santé, la production de chaleur dans les régions cérébrales activées en raison de l'augmentation du taux métabolique est dissipée par l'afflux de sang à température centrale pendant l'hyperémie fonctionnelle6,7. Les altérations pathologiques de la température cérébrale, en revanche, sont de plus en plus reconnues comme une caractéristique importante de plusieurs troubles, notamment les maladies neurodégénératives, l'épilepsie, les lésions cérébrales et les accidents vasculaires cérébraux 8,9. Le déclin du métabolisme cérébral lié à l'âge est associé à une réduction concomitante de la température cérébrale10, et la diminution de la température cérébrale chez les patients atteints de la maladie de Parkinson a été attribuée à une altération de la biogenèse mitochondriale11,12, les sujets atteints d'une maladie mitochondriale présentant une hypothermie cérébrale en raison d'une phosphorylation oxydative défectueuse13. La fièvre (pyrexie) consécutive à un AVC est également associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité14, et est fréquemment observée à la suite d'un traumatisme crânien15 et liée à une sévérité neurologique et à une durée de séjour accrues dans les unités de soins intensifs16. Des augmentations de la température cérébrale sont observées simultanément pendant l'activité convulsive17,18 et les convulsions induites par la fièvre sont l'activité cérébrale pathologique la plus répandue au cours du développement, avec un nombre disproportionné de patients adultes atteints d'épilepsie du lobe temporal médial ayant eu des convulsions fébriles pendant l'enfance19,20. Ces rapports, et d'autres, ont récemment suscité un intérêt considérable pour la manipulation de la température cérébrale en tant que stratégie thérapeutique pour améliorer les résultats des maladies neurologiques, bien que des études cliniques aient rapporté des succès mitigés, potentiellement en raison d'un manque de consensus sur les protocoles d'intervention optimaux. Bien qu'il existe des preuves substantielles que les changements de température cérébrale modifient les réponses associées aux vaisseaux, telles que l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène (et donc la saturation en oxygène du sang)7, la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique25 et le débit sanguin cérébral, ainsi que les taux neurométaboliques18, on en sait très peu sur l'influence de la température cérébrale sur l'évolution spatio-temporelle du couplage neurovasculaire. Il est essentiel de combler cette importante lacune de recherche pour (1) élucider comment les altérations pathologiques de la température cérébrale exacerbent les résultats cliniques indésirables dans une variété de troubles cérébraux, (2) développer des approches thérapeutiques rationnelles et efficaces basées sur la modulation de la température cérébrale et (3) permettre une interprétation plus précise des signaux liés à l'IRMf BOLD, en termes d'activation neuronale sous-jacente, dans la santé et la maladie.

En conséquence, nous avons cherché ici à interroger systématiquement l'impact de la modulation bidirectionnelle (c'est-à-dire hypo- et hyperthermique) de la température cérébrale sur le couplage neurovasculaire et à tester l'hypothèse selon laquelle de telles altérations modifieraient dynamiquement la relation entre l'activité neuronale évoquée et l'hémodynamique, en particulier l'évolution temporelle des deux variables et la dynamique de l'hyperémie fonctionnelle et du lessivage. À cette fin, nous avons déployé des mesures multimodales simultanées de l'activité neuronale laminaire, de la concentration d'hémoglobine oxygénée et désoxygénée, de l'oxygénation et de la température des tissus et de la modulation graduée de la température cérébrale locale. En utilisant le cortex somatosensoriel de rat bien caractérisé comme système modèle, nous révélons que le refroidissement progressif du cerveau entraîne un retard accru dans l'apparition du couplage neurovasculaire et une proéminence accrue d'une augmentation transitoire robuste de la désoxyhémoglobine ("désoxy-dip") lors d'une stimulation des moustaches définie avec précision. À l'inverse, nous avons constaté que des températures corticales élevées étaient associées à l'émergence d'une oscillation pathologique à basse fréquence. Avec la découverte d'une relation en forme de U inversé entre la température modulée et l'ampleur de l'activité neuronale évoquée et l'hémodynamique (et le couplage), ces données fournissent donc des informations importantes sur l'association entre le couplage neurovasculaire et la thermodynamique cérébrale, et ont des implications importantes pour notre compréhension du rôle de la température cérébrale dans les processus pathogènes à la suite d'événements tels qu'un accident vasculaire cérébral, une lésion cérébrale et des convulsions, et sa valeur potentielle en tant que cible pour la thérapie et le diagnostic26.

Nous avons utilisé une nouvelle méthode pour moduler la température corticale avec un contrôle précis (Fig. 1a, voir Méthodes) parallèlement à la mesure multimodale de l'hémodynamique corticale, de l'activité neuronale laminaire, de la température et de l'oxygénation des tissus (Fig. 1b, voir Méthodes). Notre approche de modulation de la température utilisant une chambre et une bobine attachées au crâne a produit des changements stables et linéairement liés de la température corticale de base (Fig. 1c) et a induit les variations attendues de l'oxygénation tissulaire de base (pO2), sous la forme d'une relation croissante monotone non linéaire (Fig. 1d et voir également les tableaux supplémentaires 1, 2). La diminution observée de la pO2 avec la diminution de la température cérébrale apparaît malgré l'augmentation concomitante de la saturation en oxygène du sang (comme le démontrent les calculs de spectroscopie de base détaillés dans Méthodes), car l'abaissement de la température cérébrale augmente l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène27. De plus, notre méthodologie était capable de discerner des changements faibles mais statistiquement significatifs de la température corticale évoquée à la stimulation des moustaches de 2 s et 16 s lors de la modulation de la température corticale (ANOVA à facteur unique, 2 s, résultats F = 9,93, p = 2,9 × 10-6, 16 s, F = 33,45, p = 6,7 × 10-9). Il convient de noter qu'une relation en forme de U inversé (de la forme y = a + bx + cx2, ajustement de courbe mis en œuvre à l'aide des moindres carrés non linéaires, qualité de l'ajustement 2 s, 0, 9; 16 s, 0, 86) a été observée entre la ligne de base et les changements évoqués par le stimulus de la température corticale (Fig. 1e). Cette association a indiqué que l'afflux de sang à température centrale pendant l'hyperémie fonctionnelle produisait un effet de refroidissement dans le cortex lorsque la température corticale dépassait celle du cœur (maintenue à ~ 37 oC à l'aide d'une couverture homéothermique), comme indiqué par ay = 0 traversant à 37, 6 ± 0, 19 o C (Fig. 1e, conditions de stimulation regroupées), et un effet de réchauffement opposé lorsque la température corticale était réduite par rapport au cœur. Ces résultats démontrent la manipulation efficace de la température du cerveau à l'aide de notre méthodologie qui a permis l'enquête ultérieure sur l'association entre la température du cerveau et les réponses neurales et vasculaires évoquées par les sens.

a Schéma de l'approche de refroidissement cortical utilisant l'intégration et la différenciation proportionnelles (PID) informatisées pour manipuler thermiquement les régions corticales. b Images numériques de la surface corticale illustrant le positionnement de l'électrode multicanal et de la sonde multicapteur d'oxygénation tissulaire et de température dans le cortex du baril de moustaches (en haut) et l'identification des principales artères et veines de surface (en bas). c La manipulation de la température corticale à l'aide d'une chambre fluidique attachée au crâne a induit des altérations fiables et stables de la température corticale. d Les changements de température corticale ont canoniquement altéré l'oxygénation tissulaire de base en raison de changements dans l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène. e Modifications de la température corticale induites par la stimulation des moustaches de 2 s et 16 s qui variaient en fonction de la température corticale de base, de sorte que l'afflux de sang avec hyperémie fonctionnelle induisait un effet de refroidissement lorsque la température corticale était supérieure à la température centrale (~ 37 oC), et l'effet de réchauffement opposé lorsque la température corticale de base était inférieure à la température centrale. c–e Les cercles ouverts indiquent les données individuelles des animaux, chaque couleur représentant chaque condition de température modulée. Les diamants remplis de la même couleur indiquent la moyenne entre les animaux. Les lignes grises en pointillés indiquent les limites de confiance à 95 % de l'ajustement de la courbe (bleu clair en c et d, gris uni en e) aux données moyennes. Voir le texte principal pour l'ajustement de la courbe et les détails statistiques.

Les réponses du potentiel de champ local évoqué (LFP) à la stimulation des moustaches de 2 et 16 s pendant la manipulation de la température corticale ont été moyennées pour produire une réponse impulsionnelle moyenne sur la profondeur de 1500 µm couverte par l'électrode multicanal (Fig. 2a). Suite à l'extraction des séries temporelles LFP de stimulation des couches granulaires (400–900 µm), la modulation systématique de la température corticale s'est avérée affecter de manière significative l'amplitude de la déviation négative LFP évoquée (ANOVA à facteur unique, 2 s, F = 5,65, df = 6, p = 0,00066; 16 s, F = 13,02, df = 6, p = 1,09 × 10−7), avec des températures corticales plus basses observées comme étant associées à une réduction relative de l'amplitude de la LFP évoquée et à un élargissement de la réponse par rapport à des températures corticales plus chaudes (Fig. 2b, avec des effets plus forts observés pour une stimulation de 16 s). Notamment, une relation frappante en forme de U inversé (de la forme y = a + bx + cx2, ajustement de courbe mis en œuvre à l'aide des moindres carrés non linéaires, qualité de l'ajustement 2 s, 0,92 ; 16 s, 0,97) entre la température corticale de base et l'amplitude évoquée de la LFP a été observée, la plus grande réponse modélisée se produisant à 31,5 oC (2 s) et 30,8 oC (16 s) (Fig. 2c, notez les amplitudes LFP évoquées en tant que valeurs absolues). De même, l'activité multi-unité évoquée (MUA), moyennée sur les impulsions de stimulation, a présenté des augmentations transitoires marquées à travers les couches corticales (Fig. 2d), avec un effet statistiquement significatif de la température corticale sur l'amplitude évoquée de la MUA granulaire (ANOVA à facteur unique, 2 s, F = 33,38, df = 6, p = 1,17 × 10−12; 16 s, F = 43,81, df = 6, p = 7,58 × 10−15), et un élargissement et une réduction globaux de l'amplitude maximale avec la diminution de la température corticale (Fig. 2e et voir également le tableau supplémentaire 3 pour des statistiques complètes). Conformément aux observations de LFP évoquées, la température corticale de base s'est à nouveau révélée être liée de manière non linéaire à l'amplitude de la MUA évoquée (relation en forme de U inversé de la forme y = a + bx + cx2, qualité de l'ajustement 2 s, 0,92 ; 16 s, 0,98), avec des réponses maximales modélisées pour se produire à 27,9 oC (2 s) et 28,9 oC (16 s) (Fig. 2 f). Ces résultats indiquent qu'il existe une relation non linéaire profonde entre la température corticale et les réponses neuronales évoquées par les sens, avec une plage de fonctionnement maximale prévue de 29,8 ± 0,7 oC dans nos conditions expérimentales.

a Exemple de profil laminaire des réponses LFP moyennes à la stimulation des moustaches en fonction de la température corticale. b Série temporelle LFP évoquée moyenne dans le cortex granulaire à la stimulation des moustaches. c Relation non linéaire entre la température corticale de base et l'amplitude absolue évoquée de la LFP. d Profil laminaire des réponses MUA moyennes à la stimulation des moustaches en fonction de la température corticale. e Série temporelle MUA évoquée moyenne dans le cortex granulaire à la stimulation des moustaches. f Les réponses MUA évoquées présentaient une relation non linéaire avec la température corticale de base, comme le montrent les mesures LFP évoquées. c, f Les cercles ouverts indiquent les données individuelles des animaux, chaque couleur représentant chaque condition de température modulée. Les diamants remplis de la même couleur indiquent la moyenne entre les animaux. Les lignes grises en pointillés indiquent les limites de confiance à 95 % de l'ajustement de la courbe (bleu clair) aux données moyennes. Voir le texte principal pour l'ajustement de la courbe et les détails statistiques.

Des enregistrements spatio-temporels simultanés de l'hémoglobine totale (Hbt), de l'oxyhémoglobine (Hbo) et de la concentration de désoxyhémoglobine (Hbr) changent au cours de la stimulation des moustaches de 2 et 16 s (Fig. 3a), à des températures corticales modérées (~ 29–37, 5 oC), apparition focale canonique (à ~ 1 s après le début de la stimulation) dans le cortex du baril avec une augmentation ultérieure de la couverture spatiale (Fig. 3b). En revanche, lors de températures corticales élevées, celles-ci étaient relativement lentes à culminer, réduites en amplitude et plus diffuses dans l'espace, et étaient également associées de manière intrigante à l'émergence d'une oscillation persistante à basse fréquence qui était présente à la fois dans les périodes de stimulation courtes et longues (Fig. 3b, c, voir encadrés). Lorsqu'elles ont été examinées en fonction de la température corticale, les réponses d'amplitude maximale de l'Hbt à la stimulation sensorielle de 2 et 16 s ont été significativement affectées par la température corticale (ANOVA à facteur unique, 2 s, F = 5,48, df = 6, p = 0,0005 ; 16 s, F = 8,959, df = 6, p = 6 × 10−6) et présentaient une relation en forme de U inversé, semblable à à celle observée dans les mesures neurales (voir Fig. 2c, f), et qui, lorsqu'elle a été modélisée (qualité d'ajustement 2 s, 0,94 ; 16 s, 0,93), a indiqué une réponse Hbt maximale à des températures corticales de 28,7 oC (2 s) et 27,1 oC (16 s) (Fig. 3c). De plus, la température corticale modulait de manière significative le temps d'apparition de l'Hbt évoqué (ANOVA à facteur unique, 2 s, F = 4,2, df = 6, p = 0,003 ; 16 s, F = 89,24, df = 6, p = 9,8 × 10−20), et se manifestait sous la forme d'une relation monotone décroissante non linéaire, de sorte que l'hypothermie corticale était associée à un retard prononcé de > 4 s secondes par rapport aux réponses sous des températures élevées (Fig. 3d). Ainsi, les réponses évoquées de l'Hbt à des températures corticales froides (12 à 15 oC) ont été nettement retardées, leur amplitude a diminué et, en ce qui concerne l'Hbr, elles ont affiché une augmentation précoce surprenante de la concentration (c'est-à-dire un `` désoxy-baisse '') qui était plus soutenue que ce à quoi on s'attend généralement en raison du lessivage et qui a été observée à des températures corticales plus élevées (Fig. 3b, voir les encadrés et également le tableau 3 pour des statistiques complètes). Les analyses statistiques ont révélé un effet significatif de la température sur l'ampleur du « désoxy-creux » (ANOVA à facteur unique, 2 s, F = 7,006, df = 6, p = 7,2 × 10−5 ; 16 s, F = 11,63, df = 6, p = 4,0 × 10−7, voir également le tableau supplémentaire 3 pour des statistiques complètes) et cela s'est manifesté par une relation inverse globale, de sorte que la L'amplitude du «désoxy-dip» a augmenté avec une réduction de la température corticale (Fig. 3e). Pris ensemble, ces résultats démontrent que les changements de température cérébrale modulent considérablement l'ampleur et le moment des réponses hémodynamiques d'une manière principalement non linéaire au cours du traitement sensoriel.

a Exemple de changements spatio-temporels de l'Hbt et de l'Hbr chez un seul animal pendant une stimulation des moustaches de 16 s. b ROI extrait des séries temporelles moyennes Hbt, Hbo et Hbr pendant une stimulation des moustaches de 2 s et 16 s. Notez les encarts moyens indiquant une augmentation précoce de Hbr ("désoxy-dip") à des températures corticales fraîches et des encarts droits illustrant l'émergence d'une oscillation à basse fréquence à des températures corticales élevées. c Relation non linéaire entre la température corticale de base et le pic d'Hbt évoqué. d Relation monotone décroissante non linéaire entre la température corticale de base et l'apparition de l'Hbt évoquée. e Présence accrue d'une augmentation de l'Hbr ("désoxy-dip") pendant la stimulation des moustaches de 2 s et 16 s avec une température corticale décroissante. c–e Les cercles ouverts indiquent les données individuelles des animaux, chaque couleur représentant chaque condition de température modulée. Les diamants remplis de la même couleur indiquent la moyenne entre les animaux. Les lignes grises en pointillés indiquent les limites de confiance à 95 % de l'ajustement de la courbe (bleu clair) aux données moyennes. Voir le texte principal pour l'ajustement de la courbe et les détails statistiques.

Une observation intrigante faite lors de l'examen des réponses hémodynamiques évoquées en fonction de la température corticale était celle d'une oscillation basse fréquence distincte à des températures élevées (voir les encadrés de la Fig. 3b). Après une analyse plus approfondie, cette oscillation était associée à une augmentation de la puissance du signal dans la plage de fréquences de 0, 05 à 0, 25 Hz (Fig. 4a, b) et augmentait en fonction de la température corticale modulée (Fig. 4c). Étant donné que les phénomènes de suppression de sursaut fonctionnent également à des fréquences qui se chevauchent et peuvent se manifester dans des conditions anesthésiques telles que celles employées ici, nous avons examiné si une telle activité pouvait en quelque sorte sous-tendre l'oscillation hémodynamique observée à des températures corticales plus élevées. Le calcul du rapport de suppression des rafales (BSR, voir Méthodes) dans les données LFP a indiqué une augmentation de la suppression des rafales avec la diminution de la température corticale, comme prévu dans les rapports précédents utilisant l'hypothermie thérapeutique28 (Fig. 4d). Néanmoins, chez cinq des six animaux au cours desquels une oscillation claire à basse fréquence a été observée à la température corticale la plus élevée (~ 39 OC), les différences de BSR étaient linéairement corrélées à la présence de l'oscillation hémodynamique susmentionnée, bien qu'avec une interception positive de l'axe Y à la suppression de l'axe Y à l'observation de la suppression de la suppression de l'axe à l'absence) à l'observation de l'observation à l'observation de l'observation à l'observation de l'observation à l'observation de la suppression de l'axe Y à la suppression de la suppression de l'axe à l'abonnex Le fait que d'autres facteurs au-delà des effets de suppression de rafale contribuent à l'émergence de l'oscillation à basse fréquence sous hyperthermie. Pour illustrer davantage cet effet, nous avons sélectionné les maxima des oscillations de l'Hbt (fenêtre de ± 10 s) au cours des ~ 300 premières s de chaque expérience, ce qui a abouti à un essai hémodynamique moyen avec un pic d'Hbt au temps zéro, et qui pourrait ensuite être comparé au MUA laminaire extrait sur la même fenêtre de temps. Lors de l'examen d'expériences au cours desquelles la suppression de la salve était particulièrement évidente (Fig. 4f), les maxima oscillatoires de l'Hbt étaient précédés d'environ 2 s par une augmentation transitoire de la MUA dans les couches corticales granulaires et infragranulaires, un décalage comparable au couplage neurovasculaire induit par la stimulation. À son tour, dans une autre expérience qui a également montré une oscillation de base robuste de l'Hbt, bien qu'il n'y ait aucune preuve de suppression des rafales, aucun changement dans l'activité neuronale de base n'a pu être discerné (Fig. 4g). Bien que de nature corrélative, cette analyse suggère que l'oscillation à basse fréquence observée à des températures corticales élevées peut provenir d'un mécanisme neuronal indépendant qui peut donc être utile comme marqueur de l'hyperthermie cérébrale en utilisant des techniques d'imagerie non invasives.

une transformée en ondelettes continue d'une période inter-stimulus d'échantillon dans laquelle une oscillation à basse fréquence avec une plage d'environ 0, 05 à 0, 25 Hz peut être clairement discernée dans la série temporelle Hbt. b Estimation normalisée du spectre de puissance de Welch (0, 05 à 0, 25 Hz) de séries temporelles expérimentales concaténées de Hbt (condition de stimulation des moustaches de 16 s) sur la plage de températures corticales étudiées (voir clé) en moyenne sur les animaux (barres d'erreur omises pour plus de clarté, voir la quantification en c). c Quantification des données normalisées en (b) additionnées entre les animaux (N = 6), indiquant une augmentation de la puissance dans la plage de fréquences de 0,05 à 0,25 Hz avec l'augmentation de la température corticale. d Le rapport de suppression de rafale (BSR) chez les animaux (N = 6), une mesure de la prévalence des phénomènes de suppression de rafale dans les séries chronologiques LFP, s'est avéré le plus élevé à des températures corticales plus froides (conformément aux rapports précédents) et diminuant avec l'augmentation de la température corticale. Le BSR et la puissance normalisée dans la gamme de fréquences associées à l'oscillation à basse fréquence observée à la température corticale la plus élevée étudiée, chez 5/6 animaux qui présentaient une suppression de rafale, se sont avérés fortement corrélés, bien qu'avec une interception positive de l'axe y, suggérant que la suppression de rafale ne sous-tend pas uniquement l'émergence de l'oscillation pathologique. f, g Corroboration de l'interprétation de (e) chez deux exemples d'animaux contrastés, dans lesquels l'oscillation pathologique se manifeste par la présence (e) et l'absence (f) de la suppression de l'éclatement, la première étant associée à une augmentation de la MUA infragranulaire à des échelles de temps physiologiques pour le couplage neurovasculaire.

Nous avons ensuite examiné les changements induits par le stimulus dans l'oxygénation tissulaire (pO2) et leur lien avec les mesures hémodynamiques simultanées. Nous avons trouvé qu'il y avait une relation non linéaire (encore une fois bien caractérisée par une fonction en forme de U inversé de la forme y = a + bx + cx2, qualité d'ajustement 2 s, 0,82 ; 16 s, 0,89) entre la température corticale de base et les changements évoqués de pO2 (Fig. 5a), avec des températures corticales inférieures à 15,6 ± 0,3 oC (conditions de stimulation regroupées) étant associées à une diminution de la pO2 évoquée. en dessous de la ligne de base, indiquant une hypoxie transitoire pendant la stimulation sensorielle (voir les régions ombrées sur la figure 5a). Cette observation était cohérente avec une corrélation négative étroite (r ≤ -0,82, p ≤ 0,02, les deux conditions de stimulation) entre la pO2 évoquée et l'amplitude maximale du "désoxy-creux" de Hbr, de sorte qu'une hypoxie évoquée transitoire à basse température corticale était associée à une augmentation de la concentration de Hbr évoquée (Fig. 5b). De plus, la pO2 évoquée était également corrélée négativement à l'apparition de l'Hbt évoquée (r ≤ −0,86, p = 0,01, les deux conditions de stimulation), dans laquelle l'hypoxie évoquée transitoire à basse température corticale était couplée à un retard accru (2–3 s) dans l'apparition de l'Hbt par rapport à des températures corticales plus chaudes (Fig. 5c). Enfin, nous avons examiné le couplage neurovasculaire lors de la manipulation de la température corticale en comparant les pics évoqués des réponses LFP et Hbt à la stimulation des moustaches de 2 s et 16 s (Fig. 5d). Cela indiquait une relation non linéaire (encore une fois bien caractérisée par une fonction en forme de U inversé de la forme y = a + bx + cx2, qualité d'ajustement 2 s, 0, 93; 16 s, 0, 95) telle que des températures corticales plus basses étaient associées à une augmentation plus forte de l'activité LFP évoquée, par rapport à Hbt, contrairement aux températures corticales plus chaudes (Fig. 5d). Prises ensemble, ces observations indiquent que les changements de température corticale ont un impact profond sur le moment et l'ampleur des réponses hyperémiques fonctionnelles évoquées, selon lesquelles le refroidissement du cerveau en dessous de ~ 15 oC, en particulier, conduit à un scénario où l'oxygène des tissus est extrait avant la vasodilatation, provoquant une hypoxie tissulaire transitoire, et qui se traduit par une augmentation précoce robuste de l'Hbr (c'est-à-dire « le désoxy-trempage »).

a Relation non linéaire entre les modifications de l'oxygénation des tissus évoqués en fonction de la température corticale et la stimulation des moustaches de 2 s et 16 s. Les cercles ouverts indiquent les données animales individuelles, chaque couleur représentant chaque condition de température modulée. Les diamants remplis de la même couleur indiquent la moyenne entre les animaux. Les lignes grises en pointillés indiquent les limites de confiance à 95 % de l'ajustement de la courbe (bleu clair) aux données moyennes. b Corrélation linéaire négative entre les modifications de l'oxygénation des tissus évoqués et l'ampleur de l'augmentation de la concentration évoquée en Hbr («désoxy-dip») à travers les températures corticales. c Corrélation linéaire négative entre les modifications de l'oxygénation des tissus évoqués et l'heure d'apparition de la réponse Hbt évoquée. d Relation non linéaire entre les réponses LFP évoquées à la stimulation des moustaches de 2 s et 16 s et l'ampleur de la réponse Hbt évoquée maximale. a–c Les zones ombrées indiquent des températures corticales froides pendant lesquelles la stimulation sensorielle induit une période transitoire d'hypoxie. b–d Les points de données représentent les moyennes des animaux avec des barres d'erreur xy comme SEM, et un code couleur pour chaque condition de température modulée comme indiqué dans la clé en b. Voir le texte principal pour l'ajustement de la courbe et les détails statistiques.

En résumé, nous avons utilisé une nouvelle méthodologie multimodale, parallèlement à une manipulation précise de la température corticale, pour interroger la dynamique spatio-temporelle de multiples mesures neurales et vasculaires au cours du traitement sensoriel, et le rôle de la température cérébrale dans la modulation de celles-ci. Nous démontrons que les changements de température corticale modulent profondément les réponses neurales et vasculaires sensorielles évoquées de manière non linéaire (en forme de U partiellement inversé), où, notamment, le refroidissement du cerveau atténue considérablement les réponses neurales et vasculaires et retarde le couplage neurovasculaire, de sorte que l'oxygène est extrait avant que les vaisseaux ne commencent à se dilater et conduisent à l'émergence d'une hypoxie tissulaire transitoire et à une augmentation précoce robuste de l'Hbr (le « désoxy-trempage »). À son tour, l'élévation de la température cérébrale au-dessus du noyau était associée à une dynamique modérée et plus rapide des réponses neurales et vasculaires, ainsi qu'à l'émergence d'une oscillation à basse fréquence intrigante, mais solidement observée, dans les mesures hémodynamiques.

Les techniques d'imagerie liées à la perfusion, telles que l'IRMf BOLD, ne fournissent pas une lecture des changements sous-jacents de l'activité neuronale, mais fournissent plutôt des mesures de substitution hémodynamiques à la suite d'un couplage neurovasculaire (supposé linéaire). Cela souligne l'importance d'une compréhension mécaniste complète de ce processus biologique pour une interprétation précise de ces signaux de neuroimagerie. Une première observation sur le terrain a été celle d'une augmentation précoce de la désoxyhémoglobine (Hbr), un « désoxy-trempage », au cours du traitement sensoriel qui promettait de cartographier plus précisément les régions actives du cerveau, car on s'attendrait à ce qu'il produise un signal BOLD négatif focal précoce avant le lavage ultérieur de l'Hbr (qui sous-tend le signal BOLD positif canonique dû à l'hyperémie fonctionnelle) dans les veines drainantes spatialement éloignées du site d'activation neuronale29. Cependant, la validité du «désoxy-trempage» reste vivement contestée, des groupes dont le nôtre signalant sa présence30,31,32,33 et d'autres ne l'observant pas34, avec la suggestion qu'il pourrait s'agir d'un artefact des algorithmes d'imagerie optique utilisés pour convertir la lumière émise en changements de concentration d'hémoglobine35,36. Nos résultats indiquant que des températures corticales plus froides sont associées à la présence d'un « désoxy-trempage » réconcilient potentiellement ce débat historique sur le terrain, et suggèrent que les résultats variables peuvent avoir surgi en raison de températures corticales différentes à la suite de différentes méthodologies expérimentales, par exemple, la dure-mère exposée par rapport aux préparations de fenêtre crânienne amincie, l'environnement de laboratoire, le régime et la durée de l'anesthésie37, et même l'eau pour les objectifs d'immersion38.

En ce qui concerne les implications thérapeutiques, le refroidissement focal du cerveau à des températures similaires à celles utilisées ici réduit le risque d'activité épileptique pendant la chirurgie qui peut se manifester lors de la réalisation d'une cartographie fonctionnelle peropératoire à l'aide de méthodes de stimulation électrique39. Cependant, le refroidissement focal peropératoire de régions cérébrales spécifiques lors de l'exécution de séquences vocales chez des patients neurologiques éveillés s'est avéré, en soi, permettre la ségrégation fonctionnelle des zones corticales sous-tendant la synchronisation et l'articulation de la parole, et aider à éviter les centres critiques de la parole pendant la résection chirurgicale40. Il a également été récemment rapporté que le refroidissement focal direct peropératoire du cerveau, utilisant une approche de système contrôlée par PID et une température cible similaires à celles de notre étude, a permis la cartographie du langage grâce à la surveillance des changements thermiques dus à l'hyperémie fonctionnelle41 (et voir Fig. 1e dans le manuscrit actuel). Étant donné que des méthodes de spectroscopie d'imagerie optique intrinsèque (OIS) identiques à celles utilisées ici ont également été mises en œuvre avec succès au bloc opératoire42,43,44,45, et compte tenu de notre observation d'un «désoxy-creux» lors du traitement sensoriel à des températures corticales froides et spatialement localisé au site d'activation neuronale (voir ci-dessus), il est donc tentant de spéculer que la combinaison du refroidissement focal et de l'OIS en peropératoire réduirait non seulement le risque d'activité épileptiforme lors de la cartographie fonctionnelle associée, mais améliorent également la précision de la cartographie.

À notre tour, nous avons fait une observation intrigante d'une oscillation persistante à basse fréquence (0, 05 à 0, 25 Hz) dans les mesures hémodynamiques avec des températures corticales nettement supérieures aux niveaux centraux. La vasomotion cérébrale est une oscillation vasculaire observée depuis longtemps, mais de plus en plus appréciée46,47,48, dont l'étiologie et la fonction (voire les caractéristiques) restent débattues, mais qui, dans les données hémodynamiques dérivées du rat, prend la forme d'un pic à bande étroite centré sur 0,1 Hz sur le spectre de fréquence dans des conditions expérimentales normales48. L'oscillation observée peut donc refléter une oscillation distincte liée à l'hyperthermie cérébrale, ou peut-être une variante de fréquence plus élevée de la vasomotion ; dans les deux cas, il reste à confirmer si ce signal émergent reflète des processus pathologiques résultant d'une température corticale élevée, ou confère une forme de neuroprotection comme cela a été postulé pour la vasomotion, voir réf. 49. L'analyse de corrélation a suggéré que l'oscillation à basse fréquence observée peut comprendre une composante indépendante des neurones et également liée à l'activité de suppression des rafales, cependant, cela nécessite une enquête plus approfondie. Néanmoins, la spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle (fNIRS) est une technique qui partage un cadre biophysique analogue à celui de l'OIS (tel qu'utilisé ici, simplement à des longueurs d'onde relativement plus courtes), et à la lumière de la valeur de la fNIRS pour la surveillance non invasive du nouveau-né/du nourrisson50, il est à nouveau tentant de supposer que l'oscillation observée peut être un marqueur fonctionnel utile de l'hyperthermie cérébrale au cours du développement qui est détectable de manière non invasive par la fNIRS, d'autant plus que l'hyperthermie cérébrale pathologique peut ne pas être fidèlement reflété dans les mesures de la température corporelle centrale51.

En plus de révéler une relation curviligne en forme de U inversé entre la température corticale et le couplage neurovasculaire, suggérant une fenêtre de température optimale pour la fonction et avec des implications pour l'interprétation des signaux BOLD IRMf (voir aussi nos travaux précédents17), nous avons fait l'observation intrigante que les réponses neurales et hémodynamiques évoquées sensorielles maximales se produisaient à des températures corticales d'environ 29 oC (Figs. 2 et 3). L'importance de cet effet reste incertaine, mais peut se produire en raison de rongeurs possédant des cerveaux avec des rapports surface / volume élevés qui sont particulièrement sensibles à l'échange de chaleur avec l'environnement extérieur et qui présentent des différentiels de température cerveau-cœur négatifs contrairement aux humains52. Mécaniquement, des températures corticales modérées étaient associées à un élargissement de la réponse neuronale et évoquaient une réduction de l'inhibition anticipative. À des températures élevées, l'inverse était vrai, avec une décharge neuronale rapidement réduite et suggérant une inhibition neuronale accrue. Dans ce contexte, il est intéressant de noter que les interneurones corticaux peuvent être plus négativement affectés par les variations de température par rapport aux neurones excitateurs/excitation53,54, et jouent un rôle clé dans la formation de la dynamique du signal BOLD55,56,57. Il sera donc intéressant pour d'autres recherches de découvrir si d'autres cellules qui font partie de l'unité neurovasculaire, à savoir les astrocytes et les péricytes, sont également sensibles aux changements de température corticale.

Les manipulations pharmacologiques pour étudier le couplage neurovasculaire ont apporté d'importantes contributions à notre compréhension des voies mécanistes et des types de cellules impliquées dans ce processus homéostatique critique. Ici, grâce à la modulation de la température du cerveau, nous présentons une autre méthode élémentaire, mais granulaire, pour modifier systématiquement le traitement cortical évoqué et évaluer ses effets sur le couplage neurovasculaire qui contourne les effets potentiels hors cible. En utilisant cette approche, nous révélons que les changements bidirectionnels de la température corticale modifient nettement les réponses neurales et vasculaires au cours du traitement sensoriel. Nos résultats ont des implications importantes pour l'interprétation des données fonctionnelles d'expériences in vivo dans lesquelles la température locale du tissu cérébral est modifiée au-delà de la normothermie par les techniques employées (par exemple, la stimulation optogénétique, l'éclairage laser et le régime anesthésique)37,38,58,59. En outre, nos résultats peuvent éclairer les méthodes cliniques en plein essor utilisant le refroidissement focal du cerveau aux températures étudiées ici, y compris pour la suppression chronique et peropératoire de l'activité épileptique et la cartographie fonctionnelle39,40,41,60,61, ainsi que fournir des informations sur les processus pathologiques potentiels dans les conditions neurologiques où les températures cérébrales dépassent les niveaux centraux jusqu'à plusieurs °C62,63,64. Néanmoins, nos données sont dérivées du rongeur anesthésié en raison de la nature invasive et des défis techniques impliqués dans ces expériences de modulation de température, et incluent des extrema thermiques qui ne seraient pas ressentis dans des conditions physiologiques normales. Des facteurs tels que les confusions liées à l'anesthésie et la thermodynamique cérébrale intrinsèque différente chez les rongeurs par rapport aux humains sont donc des considérations importantes lors de l'interprétation de nos résultats. Bien qu'il ne soit pas possible à l'heure actuelle de récapituler de telles expériences chez l'homme, les développements technologiques pourraient le permettre à l'avenir lors de procédures peropératoires dans des cohortes appropriées et permettre la validation de nos résultats précliniques.

Les procédures chirurgicales et expérimentales ont été réglementées par le Home Office du Royaume-Uni, conformément à la loi de 1986 sur les animaux (procédures scientifiques). Six rats femelles Hooded Lister pesant entre 230 et 330 g ont été maintenus dans un environnement à température contrôlée (20 à 22 ˚C) sous un cycle d'obscurité/lumière de 12 h. La nourriture et l'eau ont été fournies ad libitum. Les animaux ont été anesthésiés avec de l'uréthane à 1,25 g/kg ip avec des doses supplémentaires (0,1 ml) administrées si nécessaire. Il a été démontré que l'anesthésie à l'uréthane préserve à la fois la transmission synaptique excitatrice (médiée par le glutamate) et inhibitrice (médiée par le GABA-A et le GABA-B). Cela contraste avec de nombreux anesthésiques généraux, dont on pense qu'ils améliorent la transmission GABAergique et/ou inhibent la transmission glutamatergique65,66,67,68. Des expériences ont été menées sous anesthésie terminale en raison de la nature invasive de l'approche de modulation de la température, ainsi que de la possibilité d'induire des convulsions fébriles lors de températures corticales élevées où les animaux étaient conscients. L'atropine a été administrée à 0,4 mg/kg sc pour diminuer les sécrétions muqueuses pendant la chirurgie. La température centrale a été maintenue à ~ 37 ° C tout au long des procédures chirurgicales et expérimentales à l'aide d'un système de couverture chauffante homéothermique avec surveillance de la température rectale (Harvard Instruments, Edenbridge, Royaume-Uni). Les animaux ont été trachéotomisés pour permettre une ventilation contrôlée et une surveillance continue du CO2 de fin d'expiration (CapStar-100, CWE Systems, USA). La pCO2 systémique et la saturation en oxygène ont été maintenues dans les limites physiologiques grâce à l'ajustement des paramètres du ventilateur, en fonction des mesures des gaz sanguins artériels. La veine fémorale et l'artère ont été canulées pour permettre la mesure de la pression artérielle systémique (MABP) et la perfusion de médicament respectivement. La MABP a été maintenue entre 100 et 110 mmHg grâce à une perfusion de phényléphrine à 0,13 et 0,26 mg/h69,70. Un cadre stéréotaxique (Kopf Instruments, Californie, USA) a été utilisé pour tenir le sujet. Le crâne a été exposé et une région du crâne recouvrant le cortex somatosensoriel droit a été amincie à la translucidité à l'aide d'une fraise dentaire. Une solution saline stérile a été utilisée pour refroidir la surface corticale pendant le forage. Une chambre en plastique circulaire et une bobine pour la modulation de la température corticale (décrites ci-dessous) ont ensuite été fixées au crâne à l'aide de ciment dentaire.

Afin de placer des électrodes et des capteurs de température/oxygène dans le cortex du baril de moustaches, nous avons d'abord effectué une courte stimulation de moustaches de 2 s pour localiser la région active. Deux électrodes de stimulation en acier inoxydable, isolées à moins de 2 mm de la pointe, ont été insérées par voie sous-cutanée dans un plan antéro-postérieur dans le coussinet gauche (contralatéral). Les électrodes ont été placées entre les rangées A/B et C/D, respectivement ; pour s'assurer que tout le coussinet des moustaches était stimulé lorsque des impulsions électriques étaient appliquées. Ces stimuli électriques n'ont produit aucun changement dans la physiologie systémique mesurée (MABP, fréquence cardiaque ou pCO2 de fin d'expiration). L'expérience de moustaches de 2 s a été réalisée avec 2D-OIS et consistait en 30 essais d'une durée de 25 s avec une stimulation de 2 s à 5 Hz avec une période de référence de 5 s dans chaque essai. Les données ont ensuite été moyennées et soumises à une analyse par spectroscopie décrite ci-dessous pour produire des changements micromolaires de l'Hbt au fil du temps.

Les images ont été analysées pour produire une carte spatiale moyennée dans le temps de l'Hbt pendant la stimulation avec une analyse de segmentation d'image automatisée utilisée pour trouver la limite entourant la région primaire présentant une augmentation de l'Hbt. La limite a été superposée sur une image de référence de caméra montrant la vascularisation de surface (voir Fig. 1b). Des régions au centre des barils de moustaches activés avec une vascularisation de surface minimale ont été sélectionnées pour le placement des sondes afin d'éviter les saignements lors de l'implantation. L'emplacement de l'électrode a été privilégié par rapport à la sonde de température/oxygène. Un petit trou a été percé dans le crâne restant recouvrant chaque région sélectionnée et la dure-mère a été percée à l'aide d'une aiguille fine. L'électrode à réseau linéaire à 16 canaux (zone de site de 177 µm2, espacement de 100 µm, Neuronexus Technologies, États-Unis) a été fixée à un bras stéréotaxique (Kopf Instruments, États-Unis) et insérée normalement à la surface corticale à une profondeur d'environ 1500 µm. Une multi-sonde (pour la mesure de l'oxygénation des tissus et de la température, voir ci-dessous) a également été attachée à un bras stéréotaxique secondaire et insérée normalement à la surface corticale à une profondeur de 500 µm en utilisant une manipulation stéréotaxique sous un microscope (voir Fig. 1b pour des exemples d'électrode et de sonde placées dans le cortex du baril de moustaches). Une solution saline stérile a ensuite été placée dans le puits et recouverte d'une lamelle de verre partielle pour fournir une imagerie stable tout au long de toutes les procédures et des changements de température du fluide de la chambre.

Un nouveau système a été développé pour moduler la température de surface corticale d'un rat anesthésié avec un contrôle fin (Fig. 1a). Le système utilisait deux réservoirs remplis de liquide pour fournir de l'eau distillée chauffée (50 oC) ou refroidie (<1 oC). Le composant d'eau chauffée utilisait un bain d'eau chaude à température contrôlée (StableTemp 5 litres, Cole-Parmer UK) réglé à 50 oC. Le composant d'eau refroidie consistait en un récipient en plastique de 3 litres rempli d'un mélange 50/50 de glace et d'eau distillée et placé à l'intérieur d'une boîte en polystyrène pour l'isolation. Les deux réservoirs contenaient des thermocouples immergés pour surveiller la température. Les deux réservoirs ont été autorisés à se stabiliser pendant au moins une heure avant le contrôle actif de la température, et ont été complétés avec de petits volumes (<10 % du volume total) d'eau distillée fraîche si nécessaire. La température des deux réservoirs est restée stable tout au long des expériences. Des micropompes (M100S-SUB, TCS Micropumps, Kent UK) ont été immergées dans les deux réservoirs, la sortie de chaque pompe étant fixée à un tube en silicone flexible de petit diamètre qui a ensuite été fixé à un tube en silicone de plus grand diamètre (6 mm OD, 4 mm ID, tube d'aquarium). Les tubes de sortie des deux pompes ont été isolés et reliés à une pièce en T d'environ 70 cm de chaque réservoir qui a fourni un afflux dans la chambre attachée au crâne. La circonférence interne de la chambre contenait un tube en acier inoxydable qui était formé en un serpentin qui assurait le refroidissement et le chauffage d'un réservoir de solution saline stérile à l'intérieur de la chambre. L'entrée de ce serpentin était fixée à un tube en PVC, puis à l'afflux combiné des réservoirs chaud et froid (voir ci-dessus). La sortie était également fixée à un tube en PVC et fixée à l'intérieur d'un récipient de vidange pour capter les eaux usées. Le haut de la chambre contenait une lèvre usinée de manière à contenir une lamelle de verre de microscope, avec de la place pour l'électrode multicanal, le capteur de température/oxygène du cerveau et un thermocouple séparé pour mesurer la température du réservoir salin à l'intérieur de la chambre pour permettre la surveillance continue des performances du circuit de chauffage/refroidissement.

Notre méthode pour contrôler la température du cerveau a produit des résultats remarquablement stables. Nous avons effectué des stimulations de moustaches (2 et 16 s) sur une plage de températures de liquide de chambre définies (plage de 6 à 44 oC) qui modulaient les températures corticales de 12, 5 à 39, 8 oC (voir les tableaux supplémentaires 1, 2 pour plus de détails). La différence entre la température de la chambre et la température du cerveau reflète la nature dynamique du cerveau où l'afflux de sang à température centrale fournit un effet de refroidissement ou de chauffage en fonction de la température du cerveau.

Un contrôle précis de la température est souvent difficile en raison des retards inhérents courants dans les systèmes de température. Le problème de contrôle a été exacerbé ici par un petit volume de fluide à contrôler, une large gamme de points de consigne requis (6 à 44 oC) au-dessus et en dessous de la température de la pièce et du sujet, des temps de transition rapides requis lors du changement de température et une erreur d'état stable minimale. Ainsi, une approche en plusieurs étapes était nécessaire avec un contrôle fin du débit de fluide. Le logiciel de contrôle de niveau supérieur et l'interface utilisateur ont été écrits en LabVIEW (National Instruments, Texas, États-Unis), ce qui a permis une communication bidirectionnelle entre le PC du contrôleur et le capteur de température et le contrôleur de pompe. Les températures ont été enregistrées à l'aide de thermocouples (type K, technologie Pico) immergés dans la chambre, ainsi que de réservoirs d'eau chaude et froide. Ceux-ci étaient connectés à un enregistreur de données (TC-08, enregistreur de données à 8 canaux, Pico Technologies, Cambridgeshire), qui échantillonnait jusqu'à 1 kHz et était connecté au PC via USB. Un kit de développement logiciel (SDK) a été utilisé pour interfacer l'enregistreur de données avec LabVIEW (PicoSDK 10.6.12, Pico Technology).

La sortie de contrôle de la pompe de LabVIEW était liée à un microprocesseur programmable (Arduino UNO R3, Arduino Italie) via une interface RS232 personnalisée qui permettait la sélection par programme de la pompe (chaude ou froide) et de la vitesse des pompes dans une plage de -255 (la plus froide) à +255 (la plus chaude). Un système de contrôle proportionnel-intégral dérivé (PID) a été développé dans LabVIEW. Le PID offre un contrôle continu du système grâce à l'ajustement d'une variable manipulée (MV), afin de minimiser une valeur d'erreur résultant de la différence entre la valeur souhaitée (point de consigne, SP) et une valeur mesurée (variable de processus, PV). Ici, SP est la température souhaitée (6 à 44 oC), PV est la température mesurée à partir du thermocouple immergé dans le puits et MV est la source et la puissance de la pompe. Les trois composants du PID offrent différents aspects de contrôle qui peuvent être réglés individuellement pour correspondre au système contrôlé et aux caractéristiques de performance requises. Des contrôleurs proportionnels, proportionnels-intégraux et PID ont été mis en œuvre et réglés manuellement, mais n'ont pas été en mesure de maintenir une température de puits stable. Ainsi, d'autres étapes de contrôle ont été incorporées pour améliorer la fonction de contrôleur. Le premier a ajouté le filtrage passe-bas de l'entrée PV à un composant dérivé du contrôleur pour réduire les effets de bruit de l'échantillonnage de la température PV. La seconde, la programmation du gain PID, a été incluse pour modifier les paramètres de gain du contrôleur lorsque la température était à moins de 1 oC de SP. Cela a permis un contrôle plus agressif de la température lorsque de grands changements de SP étaient nécessaires, tandis que des paramètres à action plus lente ont été utilisés lorsque le terme d'erreur était minime, par exemple, SP proche de PV. La conception matérielle a également facilité un contrôle logiciel plus stable, en particulier lors de changements importants dans SP, tels que le pompage minimal, la tuyauterie isolée, les clapets anti-retour unidirectionnels et la longueur minimale du tube entre la pièce en T et le puits. Le matériel de contrôle de refroidissement (Arduino) a reçu des impulsions TTL de 5 v du matériel d'acquisition de données CED pour chaque début de présentation de stimulus, qui a été transmis via RS232 dans LabVIEW. Les impulsions de synchronisation ont été enregistrées parallèlement aux enregistrements de la température du puits et des paramètres de contrôle du processus, permettant une comparaison ultérieure avec les autres méthodes de neuroimagerie multimodale. Le système de contrôle de la température qui en a résulté a assuré la stabilité à température constante et un changement rapide (moins de deux minutes) à la nouvelle température de consigne lorsque cela était nécessaire.

La spectroscopie d'imagerie optique bidimensionnelle (2D-OIS) fournit des mesures spatio-temporelles de l'hémodynamique corticale. La surface du cortex a été éclairée avec quatre longueurs d'onde de lumière dans une séquence répétitive, avec une caméra CCD (1M60, Teledyne Dalsa, Canada) utilisée pour enregistrer la lumière renvoyée. La caméra fonctionnait avec un binning de 4 × 4 pixels, chaque pixel d'image représentant 75 × 75 µm de la surface corticale. L'efficacité quantique de la caméra était de 28 % à 500 nm. L'éclairage et la commutation de longueur d'onde ont été fournis par un changeur de filtre à grande vitesse Lambda DG-4 (Sutter Instrument Company, Novato, Californie, États-Unis). Les quatre longueurs d'onde ont été choisies comme deux paires spécifiques (494 nm ± 31 FWHM et 560 nm ± 16 FWHM ; 575 nm ± 14 FWHM et 595 nm ± 9 FWHM). Les longueurs d'onde sélectionnées pour chaque paire avaient des coefficients d'absorption totale similaires et échantillonnaient donc le même volume de tissu. Les coefficients d'absorption spécifiques pour l'oxyhémoglobine (HbO2) et la désoxyhémoglobine (Hbr) ont été choisis pour être aussi différents que possible pour chaque paire, afin de maximiser le rapport signal sur bruit. La fréquence d'images de 32 Hz de la caméra était synchronisée avec la commutation du filtre et ainsi les quatre longueurs d'onde d'éclairage ont produit une fréquence d'images effective de 32/4 = 8 Hz.

Les images acquises ont été analysées pour estimer le changement de saturation et de concentration d'hémoglobine à partir de valeurs de base prédéterminées de concentration de 100 μM et de 60 % de saturation à température ambiante, sur la base de nos observations précédentes71. Nous avons utilisé la période de transition entre les expériences, au cours de laquelle la température de la chambre a été modulée au niveau souhaité, pour enregistrer et calculer le changement de la concentration et de la saturation initiales en Hbt (voir tableau ci-dessous) afin de s'adapter aux changements liés à la température. Ces valeurs ont ensuite été utilisées comme entrées pour l'analyse spectroscopique pour différentes expériences de température.

Température de la chambre (oC)

Concentration d'Hbt (μM)

Saturation (%)

107

103

102

Ambiant

100

dix

L'approche d'analyse a utilisé les spectres d'absorption dépendant de la longueur d'onde de l'hémoglobine, avec des estimations de la longueur du trajet des photons à l'aide de simulations Monte-Carlo de la lumière traversant un modèle de tissu 3D homogène, pour estimer l'absorption des photons pour chaque longueur d'onde d'éclairage. Les images ont été analysées pixel par pixel à l'aide d'une loi de Beer-Lambert modifiée pour convertir l'absorption calculée en séries d'images spatio-temporelles 2D des estimations des modifications de l'hémoglobine totale (Hbt), de l'oxyhémoglobine (HbO) et de la désoxyhémoglobine (Hbr) à partir des valeurs de base. Les données ont été présentées sous forme de cartes d'images moyennes (en variation absolue de concentration µM) ou en tant que séries temporelles d'une région d'intérêt associée au cortex baril (ROI) sous forme de changements fractionnaires par rapport à la ligne de base ou en variation absolue de concentration µM. Les données de séries chronologiques Hbt ont également été examinées dans le domaine fréquentiel à l'aide d'une transformée en ondelettes continue (ondelette de Morse analytique avec un paramètre de symétrie de 3 et un produit temps-bande passante de 60) et des estimations du spectre de puissance de Welch. Les temps d'apparition hémodynamique ont été calculés à l'aide d'une approche standard en identifiant 15 et 85 % de la réponse maximale et en ajustant une ligne droite en utilisant les moindres carrés linéaires entre ces points pendant la phase de montée ; où la fonction linéaire traversait la ligne de base était définie comme le début de la réponse hémodynamique.

L'électrode était connectée à un préamplificateur (Medusa Bioamp, Tucker-Davis-Technologies, USA) et reliée optiquement à un système d'acquisition de données (RZ5, Tucker-Davis-Technologies, USA). Les données ont été acquises à partir de 16 canaux à 16 bits avec une résolution temporelle de 24,4 KHz. Les déclencheurs de stimulus ont été enregistrés par le système d'acquisition de données à partir du matériel de contrôle de stimulus principal, à l'aide d'impulsions TTL, pour synchroniser avec précision l'équipement. La multi-sonde (NX-BF/OT/E pO2 et capteur de température, Oxford Optronix UK) a été connectée à un système de surveillance de l'oxygène et de la température (OxyLite Pro, Oxford Optronix UK) qui produit des mesures d'oxygénation tissulaire (pO2) et de température avec une résolution temporelle de 1 Hz. Le système de surveillance était connecté à un système d'acquisition de données (CED1401, Cambridge Electronic Design, Royaume-Uni), qui enregistrait en continu la pO2 et la température tout au long des expériences. Après confirmation de la bonne physiologie du sujet et du placement de la sonde, les enregistrements expérimentaux ont commencé après 30 minutes pour permettre la stabilisation. Les données acquises à partir de l'électrode et de la multi-sonde ont été converties et analysées dans MATLAB (MathWorks, USA) à l'aide de scripts personnalisés.

Tous les essais de stimulation ont été moyennés ensemble pour créer un essai neuronal moyen à partir de chaque expérience de stimulation. Les données LFP, qui représentent l'activité synaptique et le traitement intracortical, ont été affichées sur tous les canaux d'électrodes ou sous forme de séries chronologiques moyennées à partir de profondeurs de 400 à 900 µm (canaux 5:10) afin de montrer les réponses des couches granulaires du cortex du baril. Pour quantifier l'étendue de l'activité de suppression d'éclatement pour chaque condition de température, nous avons extrait l'ensemble de la série chronologique LFP concaténée à partir de profondeurs de 400 à 900 µm, soustrait la moyenne et moyenné et redressé le signal. Le signal a ensuite été convolué avec une fonction gaussienne de 0,025 ms, avec des périodes de suppression reconnues comme celles de plus de 0,15 s pendant lesquelles le changement de tension absolu n'a pas dépassé 25 μV. Le temps total passé dans un état de suppression au cours de l'expérience a ensuite été calculé comme une fraction du temps expérimental total pour fournir le rapport de suppression de salve (BSR).

Les données LFP brutes ont été filtrées passe-haut au-dessus de 300 Hz pour supprimer les signaux basse fréquence. Les données ont été séparées en bacs temporels de 1 ms (chacun contenant 24 échantillons) et l'activité multi-unités (MUA) a été identifiée comme un seuil dépassant 1,5 écart-type au-dessus de la ligne de base moyenne. Les résultats sont affichés sous forme de pics/par milliseconde soit en fonction de toutes les profondeurs enregistrées, soit sous forme de séries chronologiques moyennes à partir de profondeurs de 400 à 900 µm (canaux 5:10) afin de présenter les données des couches granulaires.

Une fois les électrodes et les capteurs positionnés et le sujet autorisé à se stabiliser pendant au moins 30 min, deux expériences de stimulation ont été réalisées à chaque température définie ; une courte stimulation des moustaches de 2 s (5 Hz, 0,8 mA, largeur d'impulsion 0,3 ms, 30 essais, durée de 25 s avec une période de référence de 5 s) et une stimulation prolongée des moustaches de 16 s (5 Hz, 0,8 mA, largeur d'impulsion 0,3 ms, 30 essais, durée de 96 s avec une période de référence de 10 s). En plus d'acquérir des données tout au long des protocoles de stimulation à différentes températures de chambre, des données ont également été acquises pendant les périodes de transition entre les différentes températures de chambre afin de permettre de calculer les changements de ligne de base. La température de la chambre a été modifiée séquentiellement dans l'ordre suivant afin de permettre de calculer les changements dans les paramètres hémodynamiques de base à partir des conditions ambiantes de départ (pour lesquelles il existe des données de base sur la concentration et la saturation en hémoglobine, voir ci-dessus), de maintenir la cohérence et d'effectuer des enregistrements à des températures élevées à la fin de chaque expérience animale au cours de laquelle des dommages cellulaires pourraient être induits : .

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports sur le portefeuille Nature lié à cet article.

Les ensembles de données utilisés dans la présente étude sont disponibles dans le référentiel DRYAD, https://doi.org/10.5061/dryad.n2z34tmzq.

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Ce travail a été soutenu par le UK Medical Research Council (Grant No. MR/M013553/1, JB, LWB) et Epilepsy Research UK (Grant No. P1501, JB, SSH). SSH est soutenu par le UK Dementia Research Institute qui reçoit son financement de DRI Ltd, financé par le Medical Research Council, Alzheimer's Society et Alzheimer Research UK. SSH est en outre soutenu par un prix du programme britannique DRI Pilot Studies. CH est financé par une bourse Sir Henry Dale financée conjointement par le Wellcome Trust et la Royal Society. Cette recherche a été financée en tout ou en partie par le Wellcome Trust [Grant number 105586/Z/14/Z]. Aux fins du libre accès, l'auteur a appliqué une licence de droit d'auteur public CC BY à toute version du manuscrit accepté par l'auteur résultant de cette soumission. Nous remercions le personnel technique du département de psychologie de l'Université de Sheffield, en particulier Michael Port pour son aide dans la construction du système de contrôle de la température.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Luke W. Boorman, Samuel S. Harris.

Département de psychologie, Université de Sheffield, Sheffield, Royaume-Uni

Luke W.Boorman, Osman Shabir, Llywelyn Lee, Beth Eyre, Clare Howarth et Jason Berwick

Institut britannique de recherche sur la démence à l'University College London, University College London, Londres, Royaume-Uni

Samuel S.Harris

Département de l'immunité aux infections et des maladies cardiovasculaires, Université de Sheffield, Sheffield, Royaume-Uni

Osman Chabir

Institut des neurosciences, Université de Sheffield, Sheffield, Royaume-Uni

Osman Shabir, Llywelyn Lee, Beth Eyre, Clare Howarth et Jason Berwick

Healthy Lifespan Institute, Université de Sheffield, Sheffield, Royaume-Uni

Osman Shabir, Llywelyn Lee, Beth Eyre, Clare Howarth et Jason Berwick

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Tous les auteurs ont contribué à la conception et à la conception de l'étude. La préparation du matériel, la collecte et l'analyse des données ont été réalisées par LWB, SSH et JB. La première ébauche du manuscrit a été rédigée par JB et SSH, et OS, LL, BE et CH ont fourni un examen critique, des commentaires et des révisions sur toutes les versions du manuscrit. CH et JB ont fourni les ressources et administré le projet. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance avec Jason Berwick.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Communications Biology remercie Cam Ha Tran et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Rédacteur principal de la manipulation : Karli Montague-Cardoso. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

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Réimpressions et autorisations

Boorman, LW, Harris, SS, Shabir, O. et al. Les altérations bidirectionnelles de la température cérébrale modulent profondément les réponses neurovasculaires spatio-temporelles in vivo. Commun Biol 6, 185 (2023). https://doi.org/10.1038/s42003-023-04542-6

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Reçu : 15 juillet 2022

Accepté : 31 janvier 2023

Publié: 17 février 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s42003-023-04542-6

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